各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

　　為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

　　附件：1．中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

　　2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則

　　3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

　　4．中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

　　5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○八年六月十二日

　　附件1：

　　中藥工藝相關(guān)問題的處理原則

　　過渡期品種的中藥8、9類注冊申請是依據(jù)2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法（試行）》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請減免臨床試驗直接申報生產(chǎn)的改劑型注冊申請，以及申報生產(chǎn)的仿制藥申請。減免臨床試驗的前提是藥用物質(zhì)的一致性，處方、工藝等的一致是保證改劑型產(chǎn)品與原劑型的一致，仿制藥與已上市藥品一致的基礎(chǔ)。在技術(shù)審評中有部分改劑型及仿制品種的中藥注冊申請存在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝不明確的情況，難以保證申請注冊的品種與原劑型或已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的一致性，此外，此類品種還應(yīng)進(jìn)行必要的工藝研究，以說明所用工藝的合理性。為科學(xué)、合理地評價減免臨床試驗改劑型及仿制的有效性和安全性，保證公眾用藥安全，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）的精神，結(jié)合相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，在評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法不明確及工藝研究相關(guān)問題時應(yīng)遵循以下原則：

　　一、關(guān)于國家標(biāo)準(zhǔn)中制法不明確的判斷及處理原則

　?。ㄒ唬┲品ㄖ兄饕に噮?shù)的確定原則

　　制法中主要工藝參數(shù)的確定原則是保證藥品的安全性、有效性及質(zhì)量均一性，體現(xiàn)制法的科學(xué)性、合理性及可行性。主要工藝參數(shù)是指前處理、提取、純化及成型工藝等步驟中的關(guān)鍵參數(shù)。

　?。ǘ┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法項下工藝是否明確的處理原則

　　1．國家標(biāo)準(zhǔn)中無制法項，屬工藝不明確。

　　2．國家標(biāo)準(zhǔn)中有制法項，但關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確，屬工藝不明確。

　　（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)是否明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1.前處理工藝參數(shù)

　　粉碎工藝：制法中如有藥材是粉碎后直接入藥的，應(yīng)明確粉碎部分藥材的用量。

　　2．提取工藝參數(shù)

　　（1）煎煮或回流提取工藝中提取溶媒（包括溶媒濃度）、提取次數(shù)、提取時間均應(yīng)明確。

　　（2）滲漉提取中應(yīng)明確滲漉溶媒（包括溶媒濃度）、溶媒用量或滲漉液收集量。

滲漉終點(diǎn)明確的視為收集量明確。

　?。?）浸泡工藝中浸泡溶媒（包括溶媒濃度）、浸泡時間均應(yīng)明確。

　?。?）蒸餾提取中標(biāo)明“提取揮發(fā)油”，未明確采用何種方法，則視為采用常規(guī)的水蒸汽蒸餾方法，屬工藝參數(shù)明確。

　?。?）水解工藝中溶媒種類、酸堿種類、用量（pH值）、水解時間、水解溫度均應(yīng)明確。

　?。?）發(fā)酵工藝（包括列于制法項或附在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后的）涉及因素較多（如菌種、培養(yǎng)基、酶類、溫度等），難以保證與原標(biāo)準(zhǔn)工藝的一致性，一般認(rèn)為工藝參數(shù)不明確。六神曲等自然發(fā)酵的工藝除外。

　?。?）其他提取工藝參數(shù)

　　提取物制備工藝參數(shù)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中在制法項或標(biāo)準(zhǔn)最后附有提取物的制備方法，參照關(guān)鍵工藝參數(shù)的判斷原則進(jìn)行判斷。若提取物的制備工藝不明確，屬標(biāo)準(zhǔn)不明確。

　　3．純化工藝參數(shù)

　　（1）醇沉工藝中醇沉后的含醇量應(yīng)明確。

　?。?）水沉工藝中水沉的加水量應(yīng)明確。

　　（3）柱分離工藝中分離介質(zhì)種類、用量、徑高比，洗脫溶媒種類、用量、流速、上樣量等均應(yīng)明確。

　　（4）萃取純化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次數(shù)均應(yīng)明確。

　　（5）酸堿處理中加入的酸堿種類、用量（pH值）均應(yīng)明確。

　　4．成型工藝參數(shù)

　　一些特殊制劑（泡騰制劑、滴丸、分散片、軟膠囊等）主要輔料的種類應(yīng)明確。

　　二、關(guān)于工藝研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

　　申請減免臨床試驗的改劑型及仿制藥的注冊申請，相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確，仿制藥的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與被仿制藥一致，改劑型品種與原劑型相比工藝應(yīng)無質(zhì)的改變，在以上前提下，還應(yīng)對其他一般工藝參數(shù)進(jìn)行研究。未對國家標(biāo)準(zhǔn)中不明確的工藝參數(shù)進(jìn)行研究，屬于以下情形的，可認(rèn)為該品種的工藝研究不符合要求：

　　1．提?。何磳υ瓨?biāo)準(zhǔn)中不明確的一般提取工藝參數(shù)進(jìn)行研究的，如未對煎煮提取的加水量等進(jìn)行有針對性研究的。

　　2．純化：未對原標(biāo)準(zhǔn)中不明確的一般純化工藝參數(shù)進(jìn)行研究的，如未對大孔樹脂純化工藝的藥液上樣濃度等進(jìn)行研究的。

　　3．制劑：未根據(jù)所采用制劑技術(shù)的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)研究的，如采用環(huán)糊精包合揮發(fā)油，未對包合條件進(jìn)行研究的。

　　未根據(jù)制劑的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的制劑成型工藝研究的，如改劑型時未對制劑處方（輔料種類及用量）等進(jìn)行考察的；由難溶性的有效成分制成的口服固體制劑，未在制劑處方篩選時對溶出度進(jìn)行考察的。

　　4．試驗方法：試驗設(shè)計不合理的，如正交試驗的因素（如水提與醇沉工藝一并考察）、水平或指標(biāo)選擇不當(dāng)?shù)?；正交試驗研究中存在明顯錯誤的。

　　附件2：

　　含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則

　　隨著社會進(jìn)步和科學(xué)發(fā)展，中藥的不良反應(yīng)和毒副作用越來越引起人們的關(guān)注，重視中藥制劑的安全性已經(jīng)成為共識。根據(jù)2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法（試行）》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》申報的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品減免臨床試驗的改劑型和仿制的品種中，有部分中藥品種處方中含有毒性藥材，為科學(xué)合理地評價該類品種的有效性和安全性，保證公眾用藥安全，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）精神，結(jié)合相關(guān)毒性藥材管理的相關(guān)法規(guī)和規(guī)定，在含有毒性藥材品種減免臨床試驗的改劑型和仿制品種的研究與評價中應(yīng)遵循以下原則：

　　一、藥材毒性的范圍和分類

　　本規(guī)定所說的毒性藥材是指按已經(jīng)頒布的相關(guān)法規(guī)和法定藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為“大毒（劇毒）”、“有毒”的藥材；大毒藥材是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材；有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材，但國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材除外。各級標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

　　二、為保證含毒性藥材減免臨床試驗的改劑型和仿制產(chǎn)品的安全性，對含有毒性藥材中藥制劑減免臨床試驗改劑型和仿制品種的研究和評價應(yīng)從嚴(yán)要求。

　　三、對含有毒性藥材的制劑具體規(guī)定如下

　?。ㄒ唬┨幏街泻蟹诸悶榇蠖舅幉牡目诜苿?，申請改劑型或仿制，必須提供安全性研究資料。

　　（二）處方中含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑，申請改劑型或仿制，必須提供與適用人群相關(guān)的安全性研究資料。

　?。ㄈ┨幏街泻性袐D禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑，申請改劑型或仿制，應(yīng)提供與生殖毒性等相關(guān)的安全性研究。

　?。ㄋ模┨幏街泻鞋F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材。如，處方中藥材含馬兜鈴酸的口服制劑，申請改劑型或仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。

四、有其他安全性問題的中藥制劑具體規(guī)定如下

　?。ㄒ唬┨幏街泻欣浰跉さ闹兴幹苿?，未提供研制立項批復(fù)文件的，不批準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥的改劑型及仿制。

　?。ǘ┨幏街泻谢瘜W(xué)藥物（維生素等除外）的口服給藥制劑，由于藥物的純度較高，應(yīng)注重改劑型對藥品安全性、有效性的影響，申請減免臨床試驗的改劑型難以保證藥品的安全性和有效性；申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。

　?。ㄈ┨幏街泻袉我恢兴幱行С煞值目诜o藥制劑，由于藥物的純度較高，應(yīng)注重改劑型對藥品安全性、有效性的影響，申請減免臨床試驗的改劑型難以保證藥品的安全性和有效性；申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。

　?。ㄋ模﹪宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)信息通報》中報道有明顯不良反應(yīng)的口服制劑，申請減免臨床試驗的改劑型和仿制難以保證用藥的安全性，需要提供充分的安全性研究資料說明改劑型和仿制品種的安全性。

　?。ㄎ澹┨幏街泻卸拘运幉牡耐庥弥苿┑募夹g(shù)標(biāo)準(zhǔn)另行制定。 

　　附件3：

　　中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

　　過渡期中藥品種中的8類改劑型注冊申請，是依據(jù)2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法（試行）》以及2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變，申請減免臨床試驗直接申報生產(chǎn)的注冊申請。為科學(xué)地評價此類中藥改劑型品種劑型選擇的合理性，保證公眾用藥的安全、有效，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）的精神，結(jié)合相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，在過渡期減免臨床試驗的改劑型品種的研究與評價中應(yīng)遵循以下原則：

　　一、改劑型品種劑型選擇的一般原則

　　減免臨床試驗的中藥改劑型品種，其立題應(yīng)具有合理性、必要性和科學(xué)性。劑型的選擇應(yīng)符合臨床用藥的需要，符合藥物成分性質(zhì)的要求。所選工藝應(yīng)符合劑型的特點(diǎn)。改劑型后的質(zhì)量可控性應(yīng)符合要求。

　　改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風(fēng)險；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。

　　二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

　?。ㄒ唬┖猩幏鄣闹苿ǔ瑯O少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。

　　（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。

　　（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

　?。ㄋ模┲兴幍闹苽涔に噾?yīng)與所選劑型相適應(yīng)，改劑型后所選用的藥物前處理、提取、純化等工藝應(yīng)與劑型具有較好的適應(yīng)性。如口服液體制劑的工藝中往往有“調(diào)節(jié)pH值后過濾”或“冷藏后過濾”等專門為解決液體制劑澄清度問題的步驟；而口服固體制劑中，一般不必采用以上工藝步驟。當(dāng)口服液體制劑改為口服固體制劑時，如完全按照液體制劑的工藝制備固體制劑，可認(rèn)為工藝選擇不合理；反之，當(dāng)口服固體制劑改為口服液體制劑時，若增加以上工藝步驟，可能使藥物成份發(fā)生改變，不能認(rèn)為工藝無質(zhì)的改變。當(dāng)口服液體制劑與口服固體制劑互改時，如改變了以上工藝，則不能認(rèn)為工藝無質(zhì)的改變。

　?。ㄎ澹?yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。

　　三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求

　?。ㄒ唬┛诜z劑

　　口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應(yīng)提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質(zhì)，與原劑型相比，藥物成分從基質(zhì)中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應(yīng)提供充分的研究資料，以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性方面的一致性。

　?。ǘ┡蒡v制劑

　　由其他劑型改為泡騰制劑的，應(yīng)重點(diǎn)考察輔料對藥物成分的影響。應(yīng)根據(jù)藥物所含成分的性質(zhì)，考慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。

　　（三）口腔崩解片

　　口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。

　　1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過2片。

　　2．性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性”，建議將“在口腔內(nèi)迅速崩解、無砂礫感、口感良好等”的描述放在說明書的【性狀】下。

　　3．崩解時限：一般要求口腔崩解片應(yīng)在1min內(nèi)完全崩解，粒度應(yīng)通過二號篩。介質(zhì)一般用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37℃，試驗方法和裝置自行研制，應(yīng)合理、可行，并提供方法學(xué)驗證資料。

　　4．口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗。

　　5．用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。

　?。ㄋ模┓稚⑵?/p>

　　分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。

　　1．分散片中的藥物一般應(yīng)是難溶性的。

　　2．溶出度檢查：該類制劑應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查，一般應(yīng)將溶出度檢查方法和限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　3．分散均勻性檢查：應(yīng)進(jìn)行分散均勻性檢查，檢查方法照《中國藥典》2005年版二部片劑項下執(zhí)行。

　　附件4：

　　中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

　　中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點(diǎn)。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對用藥劑量的精確性要求相對較低、用藥的安全性相對較大等。在相關(guān)藥品的研究與評價中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點(diǎn)。

　　過渡期品種中藥8、9類（外用制劑）的注冊申請是依據(jù)2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法（試行）》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請減免臨床研究直接申報生產(chǎn)的改劑型注冊申請，以及申報生產(chǎn)的仿制藥的注冊申請。為科學(xué)合理地評價此類中藥外用制劑的有效性和安全性，保證公眾用藥安全，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評工作方案的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）精神，結(jié)合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，在中藥外用制劑減免臨床研究的改劑型和仿制的研究與評價中應(yīng)遵循以下原則：

　　一、中藥外用制劑原標(biāo)準(zhǔn)是否明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)

　?。ㄒ唬┲瞥煽偭?/p>

　　中藥外用制劑的制成總量是保證制劑含藥量穩(wěn)定以及不同批次產(chǎn)品質(zhì)量均一的重要參數(shù)，因此，中藥外用制劑原標(biāo)準(zhǔn)的制成總量應(yīng)該明確。

　　鑒于中藥外用制劑的特點(diǎn),用于完整皮膚中藥外用制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于以下情形的可視同制成總量基本明確：

　　1．處方原料或提取物（中間體）與輔料的比例明確的；

　　2．其它可以通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)格或制法項推算出制成總量的。

　?。ǘ┤沼蒙幜?/p>

　　中藥制劑的日用生藥量一般由處方量、制成總量、用法用量決定，在處方量和制成總量基本確定的情況下，用法用量成為影響日用生藥量的主要因素。考慮到部分中藥外用制劑的用量在臨床使用中需要根據(jù)用藥部位及適應(yīng)癥的特點(diǎn)確定，對于中藥外用制劑的用法用量要求如下：

　　1．局部給藥發(fā)揮全身作用的，應(yīng)明確每次用量和每日用藥次數(shù)。

　　2．粘膜給藥（主要指鼻腔、口腔和眼部的粘膜給藥）、創(chuàng)面給藥、破損皮膚和完整皮膚給藥：一般情況下，每次用量往往可以根據(jù)臨床用藥的需要確定。該類中藥外用制劑，如果是發(fā)揮局部作用的，應(yīng)明確每日用藥次數(shù)。

　　3．腔道給藥（主要指陰道、直腸等）：考慮到此類制劑的用藥特點(diǎn)，一般情況下，應(yīng)明確每次用量和每日用藥次數(shù)。但是，由于洗劑等在臨床應(yīng)用上有其特點(diǎn)，如果是發(fā)揮局部作用，應(yīng)明確每日用藥次數(shù)。

　　除以上要求外，中藥外用制劑原標(biāo)準(zhǔn)是否明確的其它判斷標(biāo)準(zhǔn)和處理原則按照《中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》和《中藥工藝相關(guān)問題處理原則》等相關(guān)原則進(jìn)行判斷和處理。

　　二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則

　?。ㄒ唬┨幏街泻袊鴦?wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中頒布的28種毒性藥材和法定標(biāo)準(zhǔn)記載為大（?。┒舅幉牡闹苿诜轮坪蜏p免臨床試驗的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。

　　（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。

　?。ㄈ┨幏街泻谢瘜W(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。

　?。ㄋ模┓轮浦兴幫庥弥苿r，原標(biāo)準(zhǔn)中的輔料應(yīng)明確，如不明確，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗及藥學(xué)方面等研究，說明仿制藥與已上市藥品在安全性和有效性方面的一致性。

　?。ㄎ澹└膭┬偷闹兴幫庥弥苿?，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗及藥學(xué)方面等的研究，并且研究方法、研究結(jié)果應(yīng)符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)行臨床試驗。

　　附件5：

　　中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則

　　過渡期品種的中藥8、9類注冊申請是依據(jù)2002年12月公布實施的《藥品注冊管理辦法（試行）》和2005年5月公布實施的《藥品注冊管理辦法》，按照工藝無質(zhì)的改變申請減免臨床試驗直接申報生產(chǎn)的改劑型注冊申請，以及申報生產(chǎn)的仿制藥申請。為科學(xué)合理地評價此類中藥品種質(zhì)量控制研究的科學(xué)性，保障公眾用藥安全、有效，根據(jù)國家局《關(guān)于印發(fā)過渡期品種集中審評工作方案》（國食藥監(jiān)辦〔2008〕128號）的精神，結(jié)合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，在過渡期中藥品種質(zhì)量控制的研究和評價中應(yīng)遵循以下原則：

　　一、中藥質(zhì)量控制研究的一般要求

　　申請減免臨床研究的改劑型或仿制的注冊申請，在保證仿制藥與被仿制藥的藥用物質(zhì)一致，改劑型品種與原劑型相比工藝無質(zhì)的改變的基礎(chǔ)上，還應(yīng)在原料、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等方面進(jìn)行必要的研究，以說明申請注冊品種所用原料符合要求、工藝合理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合要求，藥品質(zhì)量穩(wěn)定，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于原劑型標(biāo)準(zhǔn)或已有國家標(biāo)準(zhǔn)。

　　二、質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

　　若申報品種的研究資料在以下方面存在重大問題，可認(rèn)為該品種的質(zhì)量可控性研究不符合要求。

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　　處方中的有效成分、化學(xué)原料藥未采用合法原料藥投料的。

　?。ǘ┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　1．鑒別：刪除國家標(biāo)準(zhǔn)中具專屬性鑒別項的。

　　2．檢查：未根據(jù)品種的具體情況建立與安全性相關(guān)的檢查項的，如：未檢查殘留溶劑；未建立毒性成分的限量檢查項（如川烏中的烏頭堿等）；處方含礦物藥，未進(jìn)行重金屬、砷鹽檢查，或檢查方法、檢查結(jié)果不符合要求的。

　　未根據(jù)制劑通則或劑型特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)研究，并建立檢查項的；或檢查方法不符合要求的，如泡騰片的崩解時限檢查條件不合理的。

　　難溶性有效成分制成的口服固體制劑未將溶出度檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的。

　　3．含量測定：未建立中藥成分的含量測定項的；未建立處方中化學(xué)藥（維生素等除外）的含量測定項的；供試樣品的檢測量超線性范圍的；含量測定限度低于原標(biāo)準(zhǔn)的；含量限度低于萬分之一，且未增加其他含量測定或浸出物測定項的。

　　4．分析方法驗證：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新建相關(guān)分析方法（如限量檢查、含量測定等）時，未進(jìn)行分析方法驗證的；輔料變更的改劑型品種，沿用原劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)分析方法而不驗證的。

　　5．省藥檢所復(fù)核：省所復(fù)核與自檢的含量測定數(shù)據(jù)相差較大的；省所認(rèn)為復(fù)核的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在較大缺陷的，如含量測定用供試品的制備方法欠妥、色譜條件的分離度較差等的；省所復(fù)核樣品的包裝、規(guī)格與申請注冊的包裝、規(guī)格不一致的。

　　（三）穩(wěn)定性

　　1．未進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗或時間少于3個月，且長期穩(wěn)定性考察不支持12個月以上有效期的。

　　2．加速穩(wěn)定性考察的溫度等條件不符合要求，且長期穩(wěn)定性考察不支持12個月以上有效期的。

　　3．穩(wěn)定性研究中，未考察與穩(wěn)定性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項目的。

　　4．穩(wěn)定性研究用樣品的包裝、規(guī)格與申請注冊的包裝、規(guī)格不一致的。

　　工藝研究相關(guān)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則按“中藥工藝相關(guān)問題的處理原則”執(zhí)行。